백혈병 (leukemia)

• 발생 기전: 조혈모세포가 성숙되는 어느 단계에서 변이가 발생, 조절이상의 증식과 클론성 증폭이 일어남으로써 발생 → 미성숙 모세포들이 골수를 빠져나와 말초혈액에서 발견

• 임상양상

  • 혈구감소증으로 인한 증상 (창백, 점상출혈, 감염)

  • 백혈구 증가증 (>100,000)으로 인한 hyperviscosity syndrome (blurry vision, 신경학적 증상, 점막 출혈, intravascular thrombosis, 망막의 특징적인 병변 등): AML/CML의 blast crisis, PV, ET, myeloproliferative disorders, MM등 에서 동반

  • 백혈병 세포의 기관 침범, 증식으로 인한 증상 (림프절비대, 비장비대, 간비대, 골통/관절통, 중추신경계증상)

  • AML: 피하결절, blueberry muffin rash, 잇몸 비대 (M4,M5), DIC (M3), 녹색종 (M4,M5), 과립구육종 등

  • DIC: APML에서 호발

  • Tumor lysis syndrome

• 분류

  • 급성 백혈병

    • 급성 림프모구 백혈병

    • 급성 골수성 백혈병

  • 만성 골수성 백혈병

  AML vs CML

  • acute vs chronic presentation

  • 미성숙 골수모세포 (blast)의 증식 vs 성숙단계의 골수계 세포들의 증식

    ** AML: 조혈모세포에서 골수성 계열로 막 분화한 골수 모세포(myeloblast) 단계에서 돌연변이 발생 → 성숙한 백혈구로 자라나지 못하는 분화정지 상태 → 모세포들이 조절되지 않는 복제를 하며 골수를 채움 → 말초혈액까지 나옴

    ** CML: 조혈모세포 자체의 유전자 변이 발생, 골수계 세포 과잉 생산 → 분화 능력은 잃지 않음(성숙 과정은 정상적으로 진행) → 골수에서 모든 단계의 세포가 과잉생산됨 → 말초혈액까지 나옴

    **즉, 미성숙세포/골수아세포/골수모세포 는 blast 계열로 AML에서 증가하며, 전골수세포/골수세포/늦골수세포는 CML에서 증가

  • 다양한 유전자 돌연변이 vs 주로 필라델피아 염색체가 주요 원인

  • 골수, 말초혈액 Blast >20% vs 말초 혈액 여러단계의 골수계 백혈구 증가

• 정의: 림프구 계열의 미성숙 백혈구가 골수에서 비정상적으로 증식하여 정상적인 혈액 세포 생성을 방해하는 혈액암

• 세포학적분류

  • B-ALL: B 림프구에서 발생하는 백혈병으로, 소아에서 호발, 전체 ALL의 약 75-80%를 차지

  • T-ALL: T 림프구에서 발생하는 백혈병으로, 종종 청소년이나 젊은 성인에게서 발견되며, thymus에서 종괴를 형성

• 검사 및 진단

  • 혈액검사: uric acid 증가, LDH 증가, K 증가, Ca 감소, P증가, Cr 증가 등 (Tumor lysis syndrome 유발)

  • 말초혈액도말검사: 림프모세포(lymphoblast)의 출현

    

    immature cells with scant cytoplasm and large nuclei that contain nucleoli

  • 확진: 골수천자 검사상 BM lymphoblast ≥ 20~25% 확인

    

    BM biopsy: complete replacement of hyper cellular marrow by blasts,
    small round blue cell tumor

  • 면역화학염색

    • ki-67증가, TdT+, PAS ±

    • B-ALL: CD10, CD19, CD20, CD79a

    • T-ALL: CD1a, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8

  • 흉부 X선 검사: 종격동 종양 유무 확인

  • 뇌척수액 검사: 발병 초기 CNS 침범 유무 확인위해 반드시 시행

  • 염색체 검사: 진단, 치료, 예후 판정을 위해 시행

    • B-ALL: t(9:22), t(1:19), t(11:v), t(12:21), t(17:19), t(5:14), t(8:14), t(8:22), t(4:11)

    • T-ALL: t(1:14), t(8:14), t(11:14), t(7:10), t(7:9)

    ALL 의 예후 불량 인자:

    1) 1세 이하 또는 10세 이상
    2) 남아
    3) 초기 말초혈액 WBC >50000
    4) t(9;22), t(4;11)
    4) 간비대, 비장비대가 심한 경우
    5) hypodiploidy <45
    6) CNS 침범
    7) 상부 종격 종괴 / T-ALL, Burkitt’s lymphoma (L3)
    8) 초기 치료에 반응이 느린 경우
    
    ALL의 예후 양호 인자:
    Hyperdiploidy (>50), TEL/AML1 translocation (t(12:21)), B-precursor cell, 초기 치료에 반응이 빠른 경우(14일 이내 M1골수가 되는 경우)

• 치료

  1. 관해 유도 치료

     • Prednisone + vincristine + L-asparaginase ± anthracycline (daunorubicin or doxorubicin)

  2. 공고요법 및 관해 유지

     • consolidation: cyclophosphamide + cytarabine + 6-MP

       (high risk인 경우 vincristine + asparaginase 추가)

     • maintenance: 6-MP + MTX (+ vincristine, prednisone)

  3. 중추신경계 예방 치료

     *예방하지 않을 경우 50%이상의 환자에서 중추신경계 재발

     • 척수강 내 화학요법: intrathecal MTX (± cytarabine, corticosteroid)

     • 두개강 방사선요법: 소아에서 장기 신경 장애 초래해서 권장되지 않음

  4. 조혈모세포이식

     • 표준 ALL의 첫 관해때는 보통 시행하지 않음. 재발 후 두번째 관해를 이루었을 때나, 일부 고위험군의 첫번째 관해시에 시행

  5. 보조요법

     • 감염치료, 수혈 등

• 정의: 골수성 계열의 미성숙 백혈구가 비정상적으로 증식하여 정상적인 혈액세포 생성을 방해하는 진행이 빠른 혈액암

• 분류

  • FAB 분류

    

  • WHO 분류 (분자유전학적 분류)

• 진단 및 검사

  • 말초혈액검사: 빈혈, 혈소판 감소, 백혈구 증가/감소/정상

  • 말초 혈액 도말: PBS에서 myeloblast 가 출현

    

    myeloblast: large cell with round-oval nucleus, fine chromatin, 2-4 nucleoli, scanty cytoplasm with fine granules

    Auer rod: 골수모세포의 세포질 내 azurophilic granule이 융합되어 만들어지는 막대 모양의 구조물 (골수성 계열임을 시사) → APL(M3)에서 가장 흔하게 동반되나, M2,M4에서도 자주 발견

  • 확진: 골수검사에서 myeloblast ≥ 20% or 특정한 genetic abnormality가 확인되는 경우

    소아 AML에서 흔히 동반되는 염색체 이상-유전자변이

    • t(8:21): RUNX1-RUNX1T1 (AML1/ETO), 예후 양호

    • Inv (16): CBFB/MYH11, 예후 양호

    • t(15:17): PML/RARA, 예후 양호 → FAB M3 (Acute premyelocytic leukemia)

    • 11q23 염색체 변이: KMT2A 재배열, 예후 불량

    • FLT3 유전자 변이: FLT3-ITD, 예후 불량

    • del(7q): 예후 불량

  • 면역조직화학검사: MPO +, SBB+, NSE (M4,M5 양성), PAS -, CD117+, CD33+

• 치료

  • 안정화: 혈소판 10,000~20,000 이상 유지, Hb 7g/dL이상 유지, 발열시 경험적 항생제, hyperleukocytosis (>100,000) 일 경우 WBRT, leukapheresis, DIC 치료 (heparin, FFP, PLT)

  • 관해 유도 치료

    • cytarabine + anthracycline(daunorubicin)

    • APL: ATRA + ATO

    Complete Remission (CR)의 기준:

    BM blast <5%, no blasts with auer rods, neutrophil>1000, PT >100,000

  • 공고 및 유지치료

    • 저위험군(양호 예후인자): cytarabine

    • 중/고위험군 (불량 예후인자): HSCT

• 정의: retinoic acid 수용체와 관련된 유전자 재배열 (t(15:17))이 특징인 급성 골수성 백혈병의 한 아형으로 전골수성 세포(premyelocyte)의 증식을 보임

• 특징

  • Faggot cell: auer rod가 다발로 뭉쳐져 있는 비정상 세포가 특징적으로 발견 (premyelocyte 의 지표)

    

  • ATRA (all-trans-retinoic acid)치료에 매우 잘 반응

  • DIC: 발병, 진단, 관해 초기에 DIC 및 그로 인한 두개 내 출혈 발생 위험이 큼

    → 적극적인 혈소판, FFP 수혈 필요

• 정의: 조혈모세포(HSC)의 유전적 이상으로 과립구 계열의 비정상적인 생성이 발생하는 혈액암

• 분류

  • 성인형: CML (90%)

  • 연소형: juvenile myelomonocytic leukemia

[만성 골수성 백혈병 (CML, 성인형)]

• 병태생리: 필라델피아 염색체의 이상 [t(9:22), BCR-ABL 융합유전자]

• 임상양상 및 특징

  • 증상 없이 건강검진으로 우연히 발견 (m/c)

  • 발열, 피로, 식욕부진, 체중감소 (wasting symptom)

  • 비장비대 (복부 통증, 팽만감), 림프절비대

  • 백혈구 증가증, 약간의 빈혈, 혈소판 증가/감소

  • high basophil production: histamine 과분비 (설사, 가려움, 홍조, 소화성궤양)

• 경과: 3-4년기의 만성기 (성숙세포의 과다 증식) → 진행시 점차 미성숙 세포가 나타남 → 가속기 또는 blast crisis로 진행 (혈구수의 급증, 말초혈액의 모세포 증가: 급성 백혈병과 구별되지 않음)

• 검사

  • PBS: left shifted hematopoiesis with neutrophil predominance (band cell, myelocyte, metamyelocyte, promyelocyte 등 과립구 분화 모든 단계의 세포가 보임)
    

    

  • BM: hypercellular, marked myeloid hyperplasia (M/E ratio 15~20:1), blast<5%

    

• 치료

  • 만성기 1차 치료: TKI - Imatinib (Glivec), dasatinib, nilotinib

• 가속단계/Blast crisis

  • 가속단계

    • PB 또는 BM의 blast: 10-19%

    • PB basophil ≥ 20%

    • persistent thrombocytopenia / thrombocytosis

    • increasing spleen size & WBC count unresponsive to therapy

  • Blast crisis

    • PB또는 BM blast ≥ 20%

    • extra medullary blast proliferation

    • BM biopsy: large foci/clusters of blasts

[연소형 골수단구 백혈병]

• 정의: RAS 신호전달 경로의 유전적 이상으로 골수구와 단핵구가 비정상적으로 과다 증식하는 특징을 보이는, 주로 2~4세 이하의 영유아에게 발생하는 드물고 공격적인 혈액암

• 임상양상 및 특징

  • 말초혈액, 골수: 단구, 단구의 전구세포 증가. 모세포 적음

  • 필라델피아 염색체 음성

• 치료: 동종 조혈모세포 이식